A verdade sobre a fosfoetanolamina (informações importantes)

Seguem algumas informações que auxiliam a compreender a questão atual da fosfoetanolamina como potencial agente antitumoral

Quais são os testes pelos quais a fosfoetanolamina já passou e o que significa ter tido sucesso nestes testes?
Um dos caminhos para a descoberta de novos fármacos é iniciar os estudos in vitro e subsequentemente em animais de experimentação, antes dos testes clínicos. O caminho inverso só existe quando se trata de um suplemento alimentar ou um medicamento que já é usado para outra condição e que portanto já temos informação de segurança. Estudar in vitro significa estudar no laboratório, fora de organismos vivos, no caso em cultura de células.

Culturas de células são células mantidas vivas, proliferando, fora do corpo humano, por exemplo, em uma situação de laboratório, em uma placa, muito semelhante àquelas usadas para crescimento de bactérias. No caso de estudos de câncer, usamos células derivadas de tumores. Os tumores são provenientes de cirurgias e biópsias, são desmembrados em células e estas são colocadas em placas com um meio nutricional (meio de cultura) e acondicionadas em incubadoras que simulam as necessidades fisiológicas (temperatura, umidade, gases). As células aderem ao fundo da placa e não só se mantêm vivas, mas fazem mitoses e se comportam de maneira muito semelhante ao que se encontra nos organismos vivos, sendo portanto um ótimo modelo para estudo do efeito de diferentes moléculas (veja aqui fotos e figuras ilustrativas de células em cultura)

Placas onde células são mantidas em cultura. O meio de cultura é o líquido vermelho contendo tudo que a célula precisa pra se manter viva

Embora possamos avaliar o efeito de moléculas sobre a proliferação in vitro destas células, temos que levar em conta uma série de aspectos:
- estas células não estão em seu microambiente normal, logo respostas diferentes podem ser encontradas (estão crescendo em um plástico)
- estas células crescem em monocamada, aderida à placa, uma disposição que não é encontrada no organismo e em monocamada ficam muito mais expostas a qualquer molécula que seja adicionada ao meio de cultura.
- estas células são todas derivadas exclusivamente das células do tumor, o que não acontece no organismo, onde vários outros tipos celulares estão presentes.
- aqui a molécula em estudo é colocada no meio de cultura que está diretamente sobre as células tumorais e no organismo teria que se distribuir por todo o corpo e talvez não chegasse adequadamente às células de interesse.

De um modo geral, é muito comum encontrar moléculas que inibem a proliferação de células em cultura, por conta destas fragilidades todas. Praticamente qualquer molécula em concentrações elevadas, inibe a proliferação destas células, pois representa uma agressão muito direta. Eu costumo brincar que até leite condensado ou um extrato de toblerone se colocado no meio de cultura inibiria a proliferação destas células, mas temos que ter muito cuidado, porque isto não quer dizer que leite condensado e toblerone sejam agentes antitumorais. As condições de cultura deixam as células muito mais frágeis e mais responsivas às moléculas testadas.

Só nos últimos 3 anos, na tese de doutorado de uma aluna minha, testamos 4 moléculas derivadas de produtos naturais e as 4 inibiram a proliferação de tumores de mama em cultura, mas isto é apenas um primeiro teste e não quer dizer muita coisa. Todos os dias estamos encontrando moléculas com este potencial nos laboratórios e não é este o limitante, mas as etapas seguintes. Não nos faltam moléculas potenciais.

Outro aspecto que temos que levar em conta é o papel que esta molécula deve desempenhar. Eu gosto de comparar células tumorais a bactérias para discutir potenciais agentes inibidores. As bactérias são seres bastante diferentes de nós e embora compartilhemos de várias vias metabólicas comuns, sempre existem algumas específicas que só nós fazemos e que só as bactérias fazem. Ai está a grande brecha para o desenvolvimento de antibióticos, que neste caso, é muito fácil, quando comparado a quimioterápicos. Basta encontrar vias específicas das bactérias e desenhar um inibidor. Se nós não temos as vias, não temos problemas em usar a molécula. O problema é que o câncer é um conjunto de células alteradas, mas são NOSSAS células alteradas. Por mais que sejam alteradas, é muito difícil encontrar grandes diferenças entre elas e nossas células normais, o que dificulta o desenvolvimento de moléculas inibidoras de proliferação. Já encontramos milhares de alvos a serem inibidos nos tumores e que resolveriam o câncer, mas são alvos que também estão presentes em nossas células normais e nos matariam ou provocariam significativos efeitos adversos, como é mesmo o caso frequentemente, por falta de alternativa.

Voltando agora para as células em cultura, lembro todos que como eu disse, lá só tem células derivadas do tumor. Todas as células são tumorais e matar todas aquelas células é comemorado com entusiasmo, mas esquece-se de um ponto primordial. Esta molécula em teste, mata APENAS as células tumorais? Foi testada em células normais? Percebem o quanto é limitado o sucesso dos experimentos em cultura? Mas percebem o risco que existe de uma empolgação natural com estes experimentos prévios? Trabalho com isto desde 1998 e digo que diversas vezes já testei moléculas que matam as células tumorais, pois quase qualquer molécula, dependendo da concentração usada, o faz, mas mataria também as células normais.

Avaliar o potencial destas moléculas em cultura é importante e empolgante, mas é apenas uma das etapas.

O estudo em animais de experimentação para câncer especificamente também apresenta problemas semelhantes. O que se faz geralmente é utilizar camundongos chamados nude, que não têm pelos porque são modificados geneticamente e também não têm sistema imune. Injetamos células tumorais destas em cultura mesmo no dorso destes animais, no subcutâneo e acompanhamos o tumor. Se este camundongo tivesse sistema imune ativo, ele eliminaria o tumor naturalmente, porque seriam células humanas em um outro animal, algo facilmente reconhecido como estranho. Estudar estes tumores no subcutâneo do animal, permite saber se a molécula injetada na corrente sanguínea ou administrada oralmente ao animal chega adequadamente ao tumor, se distribui como esperado e alguns parâmetros a mais, mas mais uma vez, é uma condição muito diferente da real. Muitas vezes ficamos insistindo em várias tentativas para o tumor crescer no animal. Não é fácil! O tumor pode ser eliminado espontaneamente pelo animal e se você não fizer todos os controles adequadamente e não tiver muita experiência no que está fazendo, vai ver que o tumor sumiu, mas não foi o fármaco usado que gerou isto. Estas células injetadas no animal estão muito mais fragilizadas do que as células do próprio animal, porque estão fora do seu microambiente. Se você injetar algo citotóxico no animal mas não letal, é normal que estas células fragilizadas sofram com a toxicidade antes do animal e desapareçam, mas não significa que houve eliminação específica do tumor. Você pode ter deixado o animal em frangalhos, comprometido. Ter eliminado o tumor e deixado o camundongo “vivo” não quer dizer que pode ser usado em humanos e nem que é específico.

Camundongo nude, imunologicamente deficiente

Os controles laboratoriais são sempre muito mais importantes do que qualquer outra coisa no laboratório. Se você não tem bons controles você próprio pode ter a ilusão de ter conseguido qualquer coisa. Vi publicações em que utilizaram modelos animais de tumores, mas o quanto estes modelos, como de tumor de Ehrlich, representam tumores encontrados em humanos? Podem representar alguns, mas não todos. É difícil generalizar.

Me lembro que passou no fantástico a queixa de que para validar a fosfoetanolamina como medicamento precisaria de estudos com médicos. O aluno que desenvolveu a tese de doutorado no tema é médico e disse que se querem médico, ele próprio é, então está resolvido. NÃO É ISSO!!! Não importa a formação de quem fez estes testes in vitro e em animais. Muitos profissionais são habilitados a fazer pesquisa nesta área e temos médicos, biólogos, farmacêuticos, químicos. O que quiseram dizer que precisam de médicos é para os testes CLÍNICOS, em pacientes e indivíduos saudáveis.

Os órgãos regulatórios, incluindo a ANVISA, só vão liberar testes em pacientes se todos estes testes em cultura e em animais forem considerados aprovados. Eu acredito que seguiram controles rígidos, feitos com o melhor das boas práticas de laboratório, testando células tumorais e também normais, garantindo que a concentração usada da molécula não é letal para células normais. Os testes em animais precisam mostrar que a molécula não é tóxica para nenhum órgão, principalmente fígado e rins, na administração aguda e contínua, em doses diferentes, e não só que fez o tumor desaparecer do dorso do camundongo, ou que funcionou para um modelo ou outro de câncer. Seria interessante focar em um tipo específico de tumor ou então fazer muito mais estudos para dizer que a ação é global contra qualquer tipo de tumor.

Eu NÃO SEI se tudo isto foi feito pelas normas internacionais e não sei porque não foi ainda aprovada a continuidade dos estudos em humanos, porque ao que me parece, pelas declarações nem tudo foi publicado. Eu tive de início bastante dificuldade de encontrar os papers do grupo, porque buscava por um nome que estava aparecendo na mídia e não encontrava, mas hoje, encontrei algum material e li dois papers interessantes. São promissores, parece que foram feitos adequadamente, mas não isenta de pular a fase clínica da pesquisa. Não tem como pular direto dos estudos em cultura e animais para pacientes assim desta forma.

Ver que mata células tumorais em cultura e faz sumir o tumor que tinha sido injetado no dorso do animal está anos luz de distância de dizer que desenvolveu um medicamento pra qualquer coisa, ainda mais para câncer que não é uma doença única.
Existem legislações rigorosas que impedem um cientista de testar qualquer coisa em humanos antes de passar por todos estes trâmites e aprovações, justamente para proteger os seres humanos de moléculas que matam o tumor mas também matam o paciente.

Do ponto de vista da Ética, existe uma coisa chamada uso compassivo, que é quando um fármaco já desenvolvido para uma doença e nunca testada em outra vai ser utilizado para esta outra, porque seria uma última alternativa, em um paciente terminal, mas ainda assim, geralmente o uso compassivo é de fármacos que já existem e só não foram testados naquele cenário clínico. Usar WD amolecedor de dobradiças em paciente com artrose não é uso compassivo e a fosfoetanolamina que nem medicamento é, mas apenas um composto químico estaria na mesma categoria do amolecedor de dobradiças WD.

Resumo: não dá pra saber muita coisa porque parece que nem tudo foi publicado, mas existe um trâmite muito bem estabelecido de como fazer as coisas e se não houve continuidade natural para os ensaios clínicos, é porque há falta de informações suficientes nos estudos preliminares. Estas informações precisam ser fornecidas. Não tendo havido ensaios clínicos, não pode ser usado em humanos, a menos que sejam feitas estas liminares que estão sendo feitas, mas isto abre um precedente perigosíssimo e coloca em risco a população. Eu ESPERO REALMENTE que seja uma molécula promissora, como parece, assim como tantas outras, e que haja um envolvimento de grupo para fazer os experimentos que precisam ser feitos para conseguir autorização e apoio para os ensaios clínicos, mas usar diretamente em pacientes como esta sendo feito é não é correto.

Eu acredito na idoneidade do grupo de pesquisa e na empolgação real. Não acho que estejam agindo de má fé, mas parece que não estão familiarizados com estes trâmites todos e estão pulando etapas por ingenuidade, mas em meio a estes pulos, a história caiu na mídia e tomou esta proporção toda. Como todos, faço votos para que ao passar por todos os testes, a fosfoetanolamina tenha efeitos benéficos, mas que passe por todos os testes necessários e não, não é e nem será a cura do câncer, porque nenhuma molécula sozinha é capaz de curar uma doença que se apresenta de maneira tão variada e complexa. Ela pode resolver aspectos da doença em alguns pacientes, mas de maneira global, não vejo possibilidade, pela natureza do câncer.

Diversas vezes já tive que “segurar” alunos meus que ao fazer estes ensaios acharam que tinham descoberto a “cura do câncer”, porque realmente empolga ver que ao colocar a molécula no meio de cultura as células morrem ou que ao fornecer ao animal, o tumor diminui, mas quem tem experiência neste tipo de experimentação, sabe que são muitas as vezes que temos esta empolgação inicial e quando consideradas todas as condições a serem consideradas, nota-se que não é bem assim, mas precisa de muita experiência nesta área específica pra fazer as considerações e os controles adequados.

Espero ter contribuído de algum modo para que quem não é da área entenda um pouco do cenário. Falar superficialmente não tem convencido. Tecnicamente é difícil, então tentei ser intermediário.

Aproveito a deixa pra comentar que cada vez que descobrimos uma molécula que mata o tumor, mas mataria também o paciente e descontinuamos o estudo, intrometidos incautos dizem que a cura foi descoberta mas "muquifada" por interesses comerciais.

Texto excelente escrito por Wagner Ricardo.